Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: Наш мозг — крайне активный орган, в котором происходит множество биохимических процессов. До недавнего времени было непонятно, как из него удаляются продукты этого бурного обмена веществ и всякий другой «мусор». Дело в том, что в паренхиме мозга нет лимфатических сосудов, а через кровеносную систему удаление метаболитов ограничено из-за ее особенностей в этом органе. Однако недавно в мозге обнаружили систему тока жидкости, которая как раз ответственна за его очистку. Эта система получила название «глимфатическая», и работает она в основном когда организм спит. Возможно, нам требуется сон, как раз чтобы глимфатическая система могла функционировать и очищать мозг от тех отходов, которые накопились в нем за день. Как устроена эта очистительная система, как она связана с нейродегенеративными заболеваниями, почему ей заинтересовались военные и правда ли лучше спать на боку — расскажем в этой статье.
Загадка очищения самого важного органа
В большей части нашего организма за выведение продуктов обмена веществ отвечают две сети очистительных каналов — кровеносная и лимфатическая системы (рис. 1). Они пронизывают почти все наше тело и, подобно канализационной системе, собирают ненужные или вредные вещества и выводят их из организма. Чем интенсивнее метаболизм в том или ином органе, тем больше отходов в нем производится и тем гуще его сеть лимфатических сосудов [1]. Но долгое время ученым не давал покоя следующий парадокс. Центральная нервная система — самая метаболически активная система нашего организма. Один только мозг потребляет примерно 25% от всей поступающей в организм энергии, хотя весит всего 2% от массы тела. И производит эта система, соответственно, огромное количество отходов, но непонятно, как они удаляются. Кровеносные сосуды головного мозга непроницаемы для большинства веществ, они образуют так называемый гематоэнцефалический барьер, который ограничивает поступление веществ как внутрь мозга, так и из него. А лимфатическая система в паренхиму мозга не заходит [2], . Каким образом нежные клетки мозга могут обходиться без нее и не погибать от своих же отходов?
В мозговой оболочке недавно нашли лимфатические сосуды, связанные с шейными лимфоузлами [3].
Рисунок 1. Лимфатическая система человека. Лимфатические сосуды пронизывают большую часть нашего тела. Они обеспечивают вывод ненужных соединений, по ним переносятся клетки иммунной системы и некоторые вещества.
Долгое время считалось, что роль очистительной сети в мозге выполняет система желудочков, заполненных спинномозговой (цереброспинальной) жидкостью (рис. 2) [5]. Ученые полагали, что эта жидкость забирает продукты метаболизма только через стенки желудочков путем фильтрации из межклеточной жидкости. Однако такое объяснение было не очень удовлетворительным — ведь площадь стенок не столь велика по отношению к объему мозга. Неужели её хватает для удаления ненужных веществ?
Рисунок 2. Желудочки мозга. Желудочки мозга заполнены спинномозговой жидкостью и занимают примерно 10% от объема мозга. Спинномозговая жидкость у человека обновляется каждые 2 часа.
Разрешением этой загадки стало открытие в 2012 году в мозге системы тока жидкости, которая была названа глимфатической системой [2]. Термин «глимфатическая система» ввела датский нейробиолог Майкен Недергард. Он произошел от слияния терминов «лимфатическая система» и «глия». Глия — это клетки мозга, которые не являются нейронами, т.е. не могут генерировать и проводить нервный импульс, зато они выполняют множество других функций. Тип глиальных клеток, которые принимают непосредственное участие в образовании и работе этой системы — это астроциты. Глимфатическая система — разгадка того, как клетки мозга могут обходиться без лимфатической системы и не погибать от своих же отходов.
Устройство очистительной системы мозга
Как же устроена глимфатическая система в анатомическом плане? Уникальная особенность кровеносных сосудов мозга — это то, что они окружены астроцитами, которые формируют вокруг них что-то вроде туннеля. Пространство между внешней стенкой сосуда и стенкой этого «туннеля» заполнено спинномозговой жидкостью и называется параваскулярным пространством [6] (рис. 3). Такая конструкция выглядит как двойная трубка, но найти ее на препарате срезов мозга — сама по себе непростая задача. Дело в том, что после их приготовления параваскулярное пространство нарушается и становится почти невидимым [7]. Для того чтобы его исследовать, необходимо использовать прижизненную микроскопию, например, смотреть на мозг мыши через прозрачное окно в черепе (рис. 5а), или метод МРТ.
По мере того как кровеносный сосуд заходит вглубь паренхимы мозга, параваскулярное пространство становится все уже и в итоге исчезает совсем. Спинномозговая жидкость продолжает свой путь по паренхиме уже без него. Там она смешивается с тканевой жидкостью, омывает клетки и собирает все ненужные вещества. Далее ток жидкости направляется к параваскулярному пространству, окружающему уже вены, и по нему выводится из мозга. Дальше жидкость попадает в лимфатические сосуды, которые расположены в оболочке мозга (сами эти сосуды тоже были открыты совсем недавно [3]). Однако, судя по всему, отток жидкости может происходить не только через венозное пaрaваскулярное пространство, но и через черепные нервы (!) по так называемому периневральному пути. Какой из путей выведения спинномозговой жидкости — параваскулярный или периневральный — используется в большей степени, пока неясно, это требует дальнейших исследований [8].
Рисунок 3. Строение параваскулярного пространства, окружающего мозговые артерии. Спинномозговая жидкость течет вдоль артерий по параваскулярному пространству, выходит в паренхиму мозга и смешивается с межклеточной жидкостью. В его формировании непосредственно участвуют астроциты — клетки нейроглии.
[9], рисунок адаптирован
Впервые глимфатическую систему удалось увидеть в 2012 году в экспериментах на мышах. Исследователи добавили в спинномозговую жидкость флуоресцентную краску и проследили ее перемещение (рис. 4) [2].
Рисунок 4. Распределение синей (TR-d3) и зеленой (FITC-d2000) флуоресцентных красок после введения в желудочки мозга. Краска не появляется в областях вокруг желудочков, то есть она не диффундирует через их стенки, а транспортируется по какому-то особенному пути.
[2], рисунок с изменениями
Чтобы доказать, что спинномозговая жидкость движется именно по параваскулярному пространству, ученые использовали метод двухфотонной лазерной микроскопии [10] на живой мыши, у которой в черепе было сделано прозрачное окно (рис. 5а). Полученные данные подтвердили, что жидкость течет вдоль кровеносных сосудов по этому пространству (рис. 5б) [2].
Сон нужен, чтобы промыть мозги?
Исследования показали, что глимфатическая система активна практически только во время сна и почти не функционирует в бодрствующем состоянии [12]. Сон необходим для многих живых существ, однако спящее животное беззащитно и легко может стать жертвой хищника. Если ради сна приходится так рисковать, то это означает, что он имеет очень важный биологический смысл и без него обойтись нельзя (потому что, если можно было бы, то эволюция давно бы уже от него избавилась, ведь животное, которому не нужно спать, получило бы огромное эволюционное преимущество). Несмотря на многочисленные исследования, проведенные в области сна, окончательное его значение так и не выяснено.
Наибольшая активность глимфатической системы приходится на стадию так называемого медленного сна. Исследования с помощью метода двухфотонной электронной микроскопии показали, что во время сна эта система на 90% более активна, расширяется параваскулярное пространство, а также увеличивается пространство между клетками, что облегчает ток жидкости между ними (рис. 6) [12]. Это говорит о том, что одной из функций сна может быть включение глимфатической системы для удаления из мозга «мусора», накопившегося за время бодрствования.
Рисунок 6. Активность глимфатической системы во время сна и бодрствования. а — 3D-реконструкция распределения спинномозговой жидкости. б — Сравнение интенсивности ее потока. Оранжевый цвет — во время бодрствования, зеленый цвет — во время сна.
[12], рисунок с изменениями
Ее «выключателем» на это время является нейромедиатор норадреналин. Локальное воздействие антагонистов норадреналина (веществ, блокирующих связь норадреналина с его рецепторами) на мозг бодрствующей мыши вызывало увеличение тока спинномозговой жидкости почти до таких же величин, что и у спящей. И наоборот, локальное воздействие норадреналина на мозг спящей мыши вызывало ухудшение работы глимфатической системы [12].
Если глимфатическая система работает в основном во время сна, то зависит ли ее функционирование от того, как именно мы спим? Оказалось, что на эффективность выведения белков влияет положение головы в пространстве. Опыты проводили на мышах и крысах: в мозг им вводили меченые белки и укладывали спать в разных позах. Выяснилось, что с наибольшей эффективностью они выводятся, когда животное лежит на боку. И действительно, в природе многие животные спят именно так (рис. 7), что может объясняться функционированием этой системы. Работает ли этот принцип на людях, и лучше ли нам тоже спать на боку? Подобные исследования на человеке еще не проводились. Однако выполнившие эти опыты на грызунах ученые утверждают, что человеческая глимфатическая система с большой вероятностью работает похожим образом [13].
Рисунок 7. Многие животные спят на боку, что может улучшать работу глимфатической системы.